前回は、シアル酸およびインフルエンザウイルス感染機構がどのように発見されたのかについてご紹介しました。シアル酸が宿主細胞の受容体として機能し、インフルエンザウイルスがこれを利用して感染することが明らかになったことで、ウイルス感染の仕組みが大きく解明されました。
今回は、その感染を担うヘマグルチニン（Hemagglutinin：HA）とノイラミニダーゼ（Neuraminidase：NA）という2つの重要な糖タンパク質について解説します。これらはインフルエンザウイルス表面に存在するスパイク状の構造であり、それぞれ異なる役割を担いながら、感染の成立からウイルスの拡散までを支えています。また、HAやNAの変異は、季節性インフルエンザの流行やパンデミックの発生とも深く関わっています。
ヘマグルチニン（HA）は感染の第一歩を担う
ヘマグルチニン（HA）は、インフルエンザウイルスが宿主細胞へ感染する最初の段階である細胞への吸着と、その後のエンドサイトーシス（細胞がウイルスを取り込む仕組み）を経た膜融合に関与する膜糖タンパク質です。そのため、インフルエンザウイルスの感染性や宿主特異性を決定する最も重要な分子の一つと考えられています。
同時に、HAは宿主の免疫系に最も認識されやすい抗原でもあり、現在のインフルエンザワクチン開発における主要な標的となっています。HA分子には、受容体結合部位、膜融合ペプチド、抗原決定部位などが存在し、これらの部位に生じる変異は感染性や流行性に大きな影響を与えます。実際、この約100年間に発生した主なパンデミックの多くは、新たなHAサブタイプの出現と密接に関係していることが分かっています。
HAの構造が感染能力を決める
HAは、三量体（トリマー）を形成する糖タンパク質であり、約550個のアミノ酸からなるHA0という前駆体として合成されます。その後、宿主のプロテアーゼによってHA1とHA2に切断されることで、初めて感染能力を持つようになります。この切断が起こらなければ、ウイルスは感染することができません。
HAは頭部（head）と茎部（stem）に大きく分けられます。HA1は主に頭部を構成し、シアル酸糖鎖と結合する受容体結合部位を担っています。一方、HA2はウイルス膜の近くに位置し、膜融合ペプチドを含んでいます。
通常、HAは中性の環境では安定した構造を保っています。しかし、ウイルスが細胞内のエンドソーム/ライソゾームに取り込まれるとそこの酸性 (低pH)環境により、HAは大きく構造を変化させます。この低pH依存的な構造変化によってウイルス膜とエンドソーム/ライソゾーム膜が融合し、ウイルスRNAが細胞内へ放出されます。この一連の過程は、インフルエンザウイルスの感染成立における中心的な仕組みです。
シアル酸との結合が宿主を決める
HAの最も重要な働きの一つが、宿主細胞表面のシアル酸含有糖鎖への結合です。
シアル酸とガラクトースの結合様式には、α2-3結合（鳥型）とα2-6結合（ヒト型）があります。鳥類の腸管には主にα2-3型、ヒトの上気道には主にα2-6型が分布しており、この違いがウイルスの宿主特異性を決定しています。
HAの受容体結合部位は浅いポケット状の構造をしており、わずかなアミノ酸の変異でも結合するシアル酸の種類が大きく変化することがあります。このため、鳥インフルエンザウイルスがヒト型（α2-6）のシアル酸へ結合できる能力を獲得すると、人への感染や人から人への感染が起こる可能性が高まり、新たなパンデミックにつながる危険性があります。現在も世界中でインフルエンザウイルスの変異が継続的に監視されているのは、このためです。
ヘマグルチニンの変異が流行を生み出す
HAは宿主細胞への結合を担うだけでなく、宿主免疫系が最も認識しやすい主要抗原でもあります。その頭部に存在する抗原決定部位は中和抗体の標的となりますが、この領域は変異しやすいという特徴があります。そのため、ウイルスは免疫から逃れながら流行を繰り返しています。
HAの抗原変異には、大きく「抗原ドリフト」と「抗原シフト」の2種類があります。
抗原ドリフトは、遺伝子の点突然変異が少しずつ蓄積することで起こる変化です。この小さな変異が積み重なることで、過去の感染やワクチンによって獲得した免疫が十分に働かなくなり、季節性インフルエンザが毎年流行する原因となっています。
一方、抗原シフトは、異なるインフルエンザウイルス同士が遺伝子を交換し、新しいHAサブタイプを持つウイルスが出現する現象です。人類が免疫を持たない新しいHAを持つため、世界的な大流行（パンデミック）を引き起こす可能性があります。
実際に、1918年のスペインインフルエンザ（H1N1）、1957年のアジア風邪（H2N2）、1968年の香港風邪（H3N2）、そして2009年の新型インフルエンザ（H1N1）は、いずれも新しいHAサブタイプの出現と密接に関係していました。特に1918年のスペインインフルエンザでは、世界で数千万人規模の死亡者が報告されており、その影響の大きさが知られています。
パンデミックが成立するためには、
- ヒトが免疫を持たない新しいHAを持つこと
- ヒト型レセプター（α2-6結合シアル酸）へ結合できること
- ヒトからヒトへ効率よく感染する能力を持つこと
という3つの条件が必要と考えられています。水鳥はH1〜H16まで多様なHA亜型を保有していますが、その多くは鳥型レセプター（α2-3結合シアル酸）を認識します。その中で、ヒト型レセプターへの適応を獲得したH1、H2、H3のみがヒト社会に定着してきました。
このように、抗原性は変化しても、シアル酸を認識するという基本的な仕組みは維持されることが、インフルエンザウイルスの大きな特徴です。
ノイラミニダーゼ（NA）は感染拡大を支える酵素
一方、ノイラミニダーゼ（NA）は、シアル酸を切断するシアリダーゼという酵素です。主な役割は、新しく作られたウイルス粒子を感染した細胞から放出し、次の細胞へ感染できるようにすることです。
NAは、膜貫通領域、stalk（柄）領域、そして酵素活性を持つ頭部から構成される四量体タンパク質です。頭部は6枚のβシートからなるプロペラ状の立体構造を形成し、その中心にシアル酸を切断する活性部位があります。
感染した細胞内で増殖したウイルスは、細胞表面のシアル酸糖鎖に結合したままでは周囲へ拡散できません。NAがシアル酸を切断することで初めて、新しく作られたウイルスは細胞から放出され、次の細胞へ感染することができます。このため、NAはウイルス放出に不可欠な酵素として知られています。
さらに近年では、NAは気道粘液中のシアル酸を切断してウイルスの移動を助けることや、感染初期に細胞内での増殖効率や免疫応答にも関与するなど、多機能なタンパク質であることが明らかになっています。
HAとNAの理解が新たな感染対策につながる
現在使用されているオセルタミビル（タミフル）、ザナミビル（リレンザ）、ペラミビル（ラピアクタ）などの抗インフルエンザ薬は、シアル酸の遷移状態を模倣して設計されたノイラミニダーゼ阻害薬です。これらはNAの活性部位に結合することでシアル酸の切断を阻害し、新しく作られたウイルスが細胞から放出されるのを防ぎます。
また、HAとNAはそれぞれ独立して働くのではなく、互いの機能が適切なバランスを保つことで、ウイルスは効率よく感染・伝播しています。このバランスが崩れると、ウイルスは十分に増殖・拡散することができません。
近年では、シアル酸糖鎖を模倣した疑似受容体によってウイルスをあらかじめ捕捉する方法や、変異しにくいHA茎部を標的としたユニバーサルワクチンの開発も進められています。これらは、毎年の変異に左右されにくい新しい感染対策として期待されています。
このように、HAとNAはそれぞれ異なる役割を担いながらも、相互に機能的なバランスを保つことでインフルエンザウイルスの感染と伝播を支えています。これらの分子の構造や機能、そして変異の仕組みを理解することは、ワクチンや抗ウイルス薬の開発だけでなく、将来のパンデミック対策を考えるうえでも極めて重要です。今後もHAとNAに関する研究は、感染症対策を支える重要な基盤として発展していくことが期待されています。
静岡県立大学名誉教授・鈴木康夫
【インフルエンザウイルスヘマグルチニンの構造に関する重要論文】
１．Skehel JJ, Wiley DC. Receptor Binding and Membrane Fusion in Virus Entry: The Influenza Hemagglutinin. Annual Review of Biochemistry. 2000
— X線構造解析を基盤として、受容体結合、膜融合、抗原変異まで包括的に解説した古典的総説
２．Gamblin SJ, Vachieri SG, Xiong X, Zhang J, Martin SR, Skehel JJ. Hemagglutinin Structure and Activities. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2021
— H1〜H16の構造、受容体認識、膜融合、広域中和抗体との相互作用まで含めた最新の構造生物学レビュー
３．Gui L, Ebner JL, Mileant A, Williams JA, Steven AC. Influenza virus-mediated membrane fusion: Structural insights from electron microscopy. Archives of Biochemistry and Biophysics. 2015
— Cryo-EM・Cryo-ETを中心に、膜融合過程とHA構造変化をまとめたレビュー
【インフルエンザウイルスノイラミニダーゼの構造に関する重要な論文】
１．Varghese JN, et al. Three-dimensional structure of the neuraminidase of influenza virus. Nature. 1983.
－最初のX線結晶構造
２．Harris A, et al. Influenza virus pleiomorphy characterized by cryoelectron tomography. PNAS. 2006.
－Cryo-ETによるウイルス表面のHA・NA配置解析。NAクラスターを明確に報告
３．McAuley JL, et al. Influenza Virus Neuraminidase Structure and Functions. Frontiers in Microbiology. 2019.
－NA構造・機能・HA/NAバランス・Cryo-ET知見を総説
４．Rossman JS, Lamb RA. Influenza virus assembly and budding. Virology. 2011.
－脂質ラフト、HA・NAクラスター形成、出芽機構の総説
５．Wachsmuth-Melm M, et al. Visualizing influenza A virus assembly by in situ cryo-electron tomography. Nature Communications. 2025.
－感染細胞内でのHA・NA・M1・vRNP配置を直接可視化した最新研究
【参考文献】
１．鈴木康夫、インフルエンザウイルスのシアロ糖鎖生物学―鳥インフルエンザウイルスのヒト適応性変異の分子基盤 (2015) 日本生化学会誌、87、(3)、348-361、DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2015.870348
２．Skehel JJ, Wiley DC. Receptor binding and membrane fusion in virus entry: the influenza hemagglutinin. Annu Rev Biochem. 2000;69:531-69. doi: 10.1146/annurev.biochem.69.1.531. PMID: 10966468.
３．Thompson AJ, Paulson JC. Adaptation of influenza viruses to human airway receptors. J Biol Chem. 2021 Jan-Jun;296:100017. doi: 10.1074/jbc.REV120.013309. Epub 2020 Nov 22. PMID: 33144323; PMCID: PMC7948470.
4．Sriwilaijaroen N, Suzuki Y. Roles of Glycans and Non-glycans on the Epithelium and in the Immune System in H1-H18 Influenza A Virus Infections. Methods Mol Biol. 2022;2556:205-242. doi: 10.1007/978-1-0716-2635-1_16. PMID: 36175637.